Uncharted 2: Among Thieves to przygodowa gra akcji.
Gracz kieruje postacią Nathana Drake'a, podróżnika i poszukiwacza skarbów, który podąża szlakiem słynnego Marco Polo. W podróży towarzyszą mu poszukiwaczka skarbów Chloe oraz jego przyjaciel Harry. Trafiają oni na ślad potężnego artefaktu, który może zmienić losy całego świata. Akcja gry osadzona jest w takich miejscach jak Nepal, czy Tybet i Himalaje.
Zadaniem gracza jest pokonywanie przeciwników oraz rozwiązywanie łamigłówek. W walce pomaga szereg dostępnych broni, takich jak strzelba, karabiny, czy wyrzutnia granatów, natomiast w rozwiązywaniu zagadek przydatny jest dziennik zawierający cenne informacje i wskazówki.
W programie istnieje możliwość rozgrywki wieloosobowej w kilku trybach, takich jak kooperacja, w której może spotkać się maksymalnie trzech graczy, Detchmatch czy Plunder, w którym użytkownicy muszą wykraść skarb i odnieść do własnej bazy.
Grafika w Uncharted 2: Among Thieves jest trójwymiarowa a elementy otoczenia i postacie szczegółowo dopracowane.