Spider-Man 3: The Game to gra akcji z elementami przygodowymi oparta na trzecim filmie z Człowiekiem-Pająkiem w roli głównej.
Akcja toczy się w Nowym Jorku, gdzie Peter Parker jako Spider-Man musi zmierzyć sie z wieloma niebezpieczeństwami. Samo miasto odtworzono z dużą dbałością o szczegóły, dostępne są zarówno takie zakamarki, jak tunele metra, jak również dachy najwyższych wieżowców. Miasto nie jest puste, a w godzinach szczytu można spodziewać się nawet korków ulicznych.
Rozgrywka jest raczej nieliniowa, gracz może wykonywać misje w dowolnej kolejności. Gra, podobnie jak filmowy pierwowzór, skupia się wokół motywu czarnego symbionta, który pełniąc rolę kombinezonu wydobywa z Parkera jego najgorsze cechy, zwiększając równocześnie jego możliwości.
Przeciwnikami bohatera są liczne grupy pomniejszych przeciwników oraz 10 poważniejszych superłotrów znanych z filmów i komiksów. Można tu wymienić choćby Venoma czy Sandmana.