Resistance 2 jest grą akcji, ukazaną z perspektywy pierwszej osoby.
Jest rok 1953. Miejscem całej akcji są Stany Zjednoczone. Gracz kieruje postacią sierżanta US Army Nathana Hale'a, który rozpoczyna walkę w imię ludzkości z rasą potworów zwanych Chimerami. Bohater znajduje się w samym środku bitwy, a pierwszym z jego zadań jest pokonanie potwora o nazwie Goliath.
Gra składa się z szeregu poziomów. Za każdym razem gdy, gracz przechodzi na wyższy z nich, musi przejść przez test kontrolny, polegający na wypełnieniu konkretnego zadania np. oczyszczenie lądowiska z przeciwników.
Gra umożliwia zabawę w trybie jednoosobowym jak również rozgrywki sieciowe. Może w nich brać udział do 8 graczy zalogowanych w sieci, wykonujących misje na różnych płaszczyznach. Każdy użytkownik może wybrać sobie jednego z bohaterów posiadających zróżnicowane umiejętności. Kolejna możliwość to gra sieciowa z większą liczbą graczy (do 60 graczy), którzy podzieleni są na drużyny.