Monsters vs. Aliens jest grą zręcznościową opartą na filmie animowanym Monsters vs. Aliens w Polsce znanym jako Potwory kontra Obcy.
Fabuła gry w większości pokrywa się z fabułą filmową. Główna bohaterka, Susan Murphy, zostaje uderzona przez meteor, na skutek czego niespodziewanie rośnie do monstrualnych rozmiarów. W wyniku późniejszych wydarzeń trafia do tajnej, rządowej bazy, gdzie poznaje grupę innych mutantów. Wkrótce potem okazuje się, że są oni jedyną szansą na ocalenie naszej planety przed obcą cywilizacją dowodzoną przez złego Gallaxhara.
Gracz może kierować postacią jednego z pięciu potworów, które są głównymi bohaterami. Gra składa się z 12 poziomów, które można przechodzić innym bohaterem. Każda z postaci ma inne umiejętności. Ginormici, czyli zmutowana Susan jest niezwykle silna, a dzięki swojemu wzrostowi może używać samochodów jako wrotek. Bob dzięki swej galaretowatej postaci potrafi przyklejać się do ścian przeciskać przez kraty. Missin Link, który jest pół małpą, pół rybą posiada zdolności akrobatyczne. Insectosaurus, który przypomina wielkiego robaka potrafi uwięzić wroga w swoich sieciach.
Gra posiada tryb rozgrywki wieloosobowej, w którym drugi gracz kieruje postacią Dr. Cockroacha, który potrafi dotrzeć do niedostępnych miejsc oraz posługiwać się wymyślnymi gadżetami.