Left 4 Dead to gra akcji z elementami horroru przeznaczona przede wszystkim do drużynowych rozgrywek wieloosobowych.
Fabuła gry toczy się na terenie Stanów Zjednoczonych bliskich zagłady z powodu wirusa, który wyrwał się spod kontroli naukowców i zmienia ludzi w zmutowane, oszalałe potwory. Gracz kieruje jedną z nielicznych osób, które okazały się odporne na działanie zarazy. Celem zabawy jest wyprowadzenie bohatera z opanowanej przez zainfekowanych mieszkańców metropolii wraz z grupa innych uciekinierów.
Podstawą rozgrywki jest współpraca między poszczególnymi członkami zespołu. Dostępne są cztery rodzaje postaci dla każdej ze stron konfliktu. Wśród niezainfekowanych uciekinierów wyróżnić można: Billa (weteran z Wietnamu), Louisa (menedżera w sieci sklepów z elektroniką), Zoey (nastolatkę z bogatej rodziny) oraz Francisa (wielkiego i lojalnego osiłka). Uciekinierzy dysponują podobnymi umiejętnościami i korzystają z tych samych rodzajów broni (pistolety, strzelby, koktajle Mołotowa czy amatorskie bomby) w związku z czym kluczowe znaczenie ma zgranie w czasie i koordynację działań. W przypadku wybrania strony mutantów użytkownik może wybrać: Boomera, Smokera, Huntera lub Tanka. Każdy z nich dysponuje inną zdolnością specjalną. Przykładowo Boomer może wymiotować strumieniem krwi przyciągającym do ofiary hordy hordy stworów, Smoker posiada długi na kilka metrów jęzor, którym może chwytać ofiary, a Tank jest wielką istotą obdarzona olbrzymią siłą pozwalająca rozbijać ściany i rzucać samochodami. Ponieważ mutanci nie mogą korzystać z broni w grze nimi kluczowe znaczenie mają działanie z ukrycia, efektywne łączenie zdolności poszczególnych postaci oraz korzystanie z przewagi liczebnej.
Gra umożliwia zabawę w trybie dla jednej osoby, w którym pozostałymi członkami drużyny kieruje sztuczna inteligencja.
Rozgrywka składa się z czterech kampanii. Każda z nich składa się z kolei z pięciu map. Całość połączona jest fabułą, dzięki której każda mapa wymaga zrealizowania innych celów.