Guitar Hero II to gra zręcznościowa, umożliwiająca graczom zostanie wirtualnymi gitarzystami.
Gra wyróżnia się nietypowym kontrolerem. Zamiast pada DUALSHOCK 2 program korzysta ze specjalnej gitary kontrolera. Urządzenie nawiązuje do modelu gitary SG uznanej na rynku firmy Gibson.
Gra w Guitar Hero II polega na naciskaniu pięciu przycisków stosownie do wskazówek pojawiających się na ekranie. Początkowo gracz odgrywa proste melodie, lecz wraz z postępami w rozgrywce odblokowuje kolejne tryby i uzyskuje dostęp do nowych utworów. Do wyboru są 4 poziomy trudności oraz 8 postaci odpowiedzialnych za różne style, od rocka klasycznego po metal.
Ścieżka dźwiękowa Guitar Hero II składa się z ponad 55 utworów. Niektóre z piosenek to na przykład Strutter zespołu KISS czy War Pigs grupy Black Sabbath. Dostępny repertuar najbardziej przypadnie do gustu wielbicielom rocka i metalu.
Duży nacisk położono na współpracę z innymi graczami. Wybierając opcję wieloosobową gracze mogą podzielić się zadaniami - jeden zajmuje się obsługiwaniem gitary prowadzącej, a drugi tworzy tło rytmiczne, używając do tego celu własnego kontrolera. Współpraca nie jest łatwa, a gra wychwytuje każdy błąd, obniżając końcowe noty.
Obsługa kontrolera nie wymaga umiejętności gry na prawdziwym instrumencie.